La pianta attuale si deve al Cardinale Cisneros che ordinò la sua riforma, lasciando vari elementi preesistenti. Fu ampliata grazie allo spostamento laterale della Cappella dei Vecchi Re (de los Reyes Viejos), lasciando interrati nei sepolcri originari: il re Alfonso VII sulla sinistra, suo figlio Sancho il Desiderato e Sancho l’Ardito sulla destra.
Il maestoso retablo, di legno policrome e dorato, progettato da Petit Jean, sotto la direzione di Enrique Egas e Pedro de Gumiel. La sua realizzazione durò sei anni (1498-1504), e ci lavorarono i migliori scultori del tempo, come Felipe de Bigarny, Diego Copín e Sebastián Almonacid, dorato e policromato da Francisco de Amberes e Juan de Borgogna. Il retablo è composto da tre corpi, cinque pannelli di altezza scalare con i due più stretti agli estremi come parapolvere, e alla base una grande predella. Al centro e nella parte inferiore del retablo, si trova il Tabernacolo, grande opera in filigrana su legno dorato.
L’apice del retablo è sormontato da un Calvario di grandi dimensioni circondato da un cielo stellato. Nel lato sinistro della Cappella si trova il sepolcro del Cardinale Mendoza (†1495), una delle prime opere del Rinascimento spagnolo attribuita a Domenico Fancelli. La Cappella Maggiore è chiusa da una delle grate più sontuose del Rinascimento spagnolo, essendo una manifattura di Francisco de Villalpando, che impiegò dieci anni per la sua realizzazione. Si divide in due corpi e cinque pannelli ed è sormontata dalle armi di Carlo V e da un grandioso Crocefisso.
